一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 近期对胃癌的（从新）基本功能用药开展了系统设计综述，文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病百余人仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年猎食百余人共有 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年猎食百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，外科手术仍是用药的基石，但也许改进术式，也许采用外科手术都很难促使提低猎食百余人，才会借助基本功能用药手段。

系统设计靶向用药和免疫细胞疗法已被证明有效，学术研究者查找了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可缝合胃癌的方面 II/III 期效病毒，以指标（从新）基本功能用药对低风险胃癌的。

基本功能用药

基本功能用药的效病毒主要集当中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分效病毒针对低风险 II 期病患者或 IV 期病患者。用药方式还包括肌肉注射、免疫细胞用药、干扰素、乙DF肝病、效 CTLA-4 特异性、效 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 选择性剂（简述上图 1）。

上图 1 胃癌系统设计用药的发展

1． 肌肉注射

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性胃癌的标准用药设计方案，当中位猎食为 5.6～11 同月。由于既往学术研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使学术研究。

2． 免疫细胞用药

免疫细胞疗法是通过转录病患者免疫细胞系统设计、增强免疫细胞此番来对效癌症，广泛应用前景不错。由于胃癌是免疫细胞原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批文可用基本功能用药，2011 年开始免疫细胞原则上会选择性剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有非常低的加成百余人、非常长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 干扰素

IFNa 用药末期胃癌的效果并未得到证明，FDA 批文 IFNa 可用基本功能用药是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项结果所列明 试验性（RCT），该试验性辨识低口服 IFNa 并不需要延展无罹患猎食（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对相当大（n = 280）且学术研究辨识制剂毒性很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证明 IFNa 能延展远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其严重的毒性起着严重降低了病患者的猎食运动速度。未来学术研究应致力于识别受益于 IFN 用药的亚组青年人，以避免无获益青年人接受过分的用药。迄今为止挖掘出染剂（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和呼吸道DF病患者的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在开展或已顺利开展的低风险胃癌基本功能用药的 III 期效病毒

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b比对观察性学术研究起点OS, RFS, QoL, 毒性静止状态R顺利开展间隔时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹哌

比对1年低口服拆分IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止状态

C

顺利开展间隔时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹哌

比对

口服

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止状态

F

顺利开展间隔时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母哌

比对

1 年低口服拆分 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止状态

R

顺利开展间隔时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母哌

比对

口服

起点

OS, RFS

静止状态

R

顺利开展间隔时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹哌和口服给定纳武哌

比对

1 年纳武哌和口服给定伊匹哌

起点

OS, RFS

静止状态

C

顺利开展间隔时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

比对

口服

起点

OS, RFS, QoL, 有效性

静止状态

C

顺利开展间隔时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

比对

口服

起点

OS, RFS, 有效性

静止状态

C

顺利开展间隔时间

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-顺利开展，PEG-染剂化，IFN-干扰素，

OS-总猎食，RFS-无罹患猎食，QoL-猎食用药

2) 乙DF肝病

胃癌乙DF肝病可可借持续性的免疫细胞加成以阻止转移。胃癌巨噬细胞强调多种完全相同的方面效原，最完美的乙DF肝病是能还还包括所有方面效原供效原递呈巨噬细胞（APC）识别并可借充分的免疫细胞此番。早期效原异质性和可借的免疫细胞选择性相对较弱，此时乙DF肝病可能会非常好地依赖于。

运用自体巨噬细胞产生的乙DF肝病是典DF的概念化用药，但制备这些乙DF肝病用时不长，这给同种除去乙DF肝病的广泛应用留下了室内空间。既往效病毒辨识迄今为止的同种除去乙DF肝病的欠佳，有些甚至可能会有害物质，而自体乙DF肝病前景不错，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突状巨噬细胞（DC）用药 III/IV 期术后病患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病患者无病猎食且至少 50% 的病患者存活。

3) 效 CTLA-4 特异性

巨噬细胞毒性 T 巨噬细胞方面效原 4（CTLA-4）是免疫细胞原则上会激素选择性剂，CTLA-4 为基础 APC 能选择性 T 巨噬细胞功能，进而削弱病患者自身的免疫细胞加成。伊匹哌可以堵塞 CTLA-4 起着，促进 T 巨噬细胞重置和细胞分裂。临床医师需要警惕伊匹哌的副起着，最常见的不良加成还包括高血压、结肠炎、中枢神经设计副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上辨识伊匹哌很大提低 III-IV 期病患者当中位 OS，28.5% 的病患者病症得到了控制。因此欧洲酒类管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹哌可用 III 和 IV 期不能不缝合胃癌病患者的用药。迄今为止有数项效病毒仍在开展，以学术研究完全相同口服伊匹哌针对完全相同仍须病患者的。

4) 效 PD-1 特异性

比如说丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞所列面的 T 巨噬细胞共选择性激素。也就是说组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后并不需要选择性所致的免疫细胞此番，维持免疫细胞耐受。胃癌巨噬细胞强调 PD-L1 并不需要选择性 T 巨噬细胞重置和细胞分裂，效 PD-1 特异性并不需要堵塞这一起着。

相比伊匹哌，效 PD-1 特异性的副起着较少发生但毒性相当，主要的副起着还包括高血压、结肠炎、肝病甚至肺栓塞、内分泌病症、肾炎、高血压减退以及肿胀、瘙痒症等毛发毒性加成。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 特异性纳武哌和帕母哌可用用药不能不缝合的 IIIc 和 IV 期胃癌，同月初 FDA 批文联合广泛应用纳武哌和伊匹哌用药末期胃癌。学术研究证明纳武哌很大提低 BRAF 野生DF病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面效病毒比较效 PD-1 特异性与效 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及效 PD-1 特异性可用可缝合末期胃癌病患者的，迄今为止试验性仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

约 50% 的胃癌病患者存在 BRAF 突变，突变与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原重置乙酰（MAPK）渠道在巨噬细胞细胞分裂当中发挥不能不忽视起着，而 MEK 是 MAPK 渠道沿河的代谢物激酶。

学术研究辨识 BRAF 选择性剂威罗菲尼和高达拉菲尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患者产生强烈的此番，但 6～8 同月后病患者会用到耐药和病症成果，这种耐药部分是由于 BRAF 再转录或 MEK 突变（简述上图 2）。

联合广泛应用 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂并不需要延展 PFS 和 OS，增大加成百余人。常见的制剂副加成还包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和高血压，BRAF 选择性剂还能诱发俯损害，如肿胀、远红外线、所致角化，甚至毛发。

上图 2 BRAF 选择性剂发生耐药的原理

从新基本功能用药

从新基本功能用药不仅能改善并不一定的预后，还能提低外科手术缝合百余人和原则上匀分布控制百余人，其并不需要通过监测加成和术后病理开展指标，对从新基本功能用药不此番的病患者可以改用非常合适的处理过程。低风险胃癌的从新基本功能用药还处在早期阶段，以免疫细胞用药都以，还包括干扰素、效 CTLA-4 特异性、效 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，方面效病毒仍在开展当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文可用用药末期胃癌。T-VEC 并不需要在巨噬细胞当中副本并诱发这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱发位点（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）基本功能用药在末期胃癌的不错引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期效病毒的验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良事件真相严重影响病患者生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食运动速度的指标。

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编辑： 汪宇慧